Производство твердых лекарств // Технологические операции производства порошков и применяемое оборудование
Технологическая схема производства порошков включает следующие операции: измельчение, просеивание, смешивание (при изготовлении сложных порошков), дозирование (фасовка) и упаковка. Необходимость выполнения тех или иных технологических операций зависит от рецептурной прописи, медицинского назначения и вида исходных препаратов.
Измельчение
Если исходные материалы (лекарственные и вспомогательные вещества) не отвечают требуемому фракционному составу, указанному в регламенте, их измельчают. Под измельчением понимается механический процесс деления кусков твердых веществ на более мелкие или превращение их в порошок, в результате чего значительно увеличивается поверхность обрабатываемого материала, что позволяет значительно ускорить растворение лекарственных веществ. Цели измельчения состоят в следующем:
Основной целью стадии измельчения является более быстрое и полное достижение терапевтического эффекта за счет уменьшения размера частиц и увеличения их количества. Измельчение необходимо не только для достижения большего лечебного эффекта, но и для более точного дозирования: при измельчении размер частиц лекарственных веществ выравнивается, после чел-о они хорошо смешиваются и не расслаиваются при дозировании.
Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества. При тонком измельчении ЛВ лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях. Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность ЛВ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при изменении растворимости ЛВ, скорость которой прямо пропорциональна площади поверхности и обратно пропорциональна величине частиц вещества, т.е. скорость и полнота всасывания лекарственного вещества, его концентрация и время пребывания в организме в значительной мере зависят от размера частиц. Например, при назначении одинаковых доз сульфадимезина, микронизированного и полученного в заводском производстве без дополнительного измельчения, выявлено, что в первом случае в плазме крови людей содержание лекарственного вещества на 40 % выше, максимальная концентрация достигается на 2 ч раньше, а общее количество всосавшегося вещества на 20% больше, чем во втором случае. При уменьшении размера частиц ацетилсалициловой кислоты (аспирина) в 30 раз, ее анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие повышается в 2 раза. Уменьшение размера частиц гризеофульвина с 10 мкм до 2,6 мкм позволяет уменьшить общую дозу препарата на 50% (с 1 до 0,5 г), сохраняя при этом постоянную концентрацию препарата в крови. Наиболее высокая концентрация фенацетина в крови отмечается при применении препарата с размером частиц 75 мкм, а при использовании того же вещества с размером частиц 250 мкм его содержание в крови заметно снижается.
Усиление терапевтического действия при уменьшении размера частиц лекарственных веществ может наблюдаться в любой лекарственной форме — суспензиях, мазях и иных, поэтому при измельчении важно соблюдать технологические правила и приемы с целью достижения оптимального размера частиц.
Однако в некоторых случаях чрезмерное измельчение может привести к снижению фармакотерапевтической активности препаратов. Это в значительной степени связано с усилением гидролитических процессов или снижением их стабильности в присутствии пищеварительных соков при увеличении поверхности контакта лекарственного вещества с биологическими жидкостями. Например, с увеличением дисперсности резко снижается активность таких препаратов, как пенициллин и эритромицин. В процессе диспергирования также происходит уменьшение свободной поверхностной энергии за счет адсорбции влаги и газов из воздуха. При этом порошковая смесь становится рыхлой, иногда отсыревает, частицы слипаются, образуя более крупные агрегаты, а вещества адсорбируются на стенках аппарата. Кроме того, при увеличении степени дисперсности повышается вероятность проявления побочных эффектов препаратов. Для уменьшения побочных эффектов вещества назначают в лекарственных формах, в которых они диспергированы в форме крупных частиц или кристаллов. Если в ГФ нет указаний о степени измельчения конкретных порошков, то должны готовиться наимельчайшие порошки.
Измельчение препарата используется для достижения однородности смешивания, устранения крупных агрегатов в комкующихся и склеивающихся материалах, увеличения технологических и биологических эффектов.
Измельчение порошков приводит к увеличению прочности и числа контактов между частицами и в результате — к образованию прочных конгломератов.
В зависимости от размера частиц исходного материала различают дробление (измельчение крупных кусков материала) и размол (порошкование — измельчение мелких частиц).
Одна из задач процесса измельчения состоит в достижении оптимального размера частиц, учитывая:
При раздавливании получаются частицы разного размера и формы. В процессе раскалывания образуются более однородные по размерам и форме частицы, хотя форма, как и при раздавливании, непостоянна. Размеры и форма частиц при разламывании примерно такие же, как-при раскалывании. Резание и распиливание приводят к делению тела на частицы заранее заданных размеров и формы. При истирании получается мелкий порошкообразный продукт.
В зависимости от физико-механических свойств исходных материалов используют следующие способы измельчения:
Измельчение осуществляют по двум основным схемам — в открытом и замкнутом циклах. Если измельчение проводят по первой схеме, то материал проходит через мельницу только один раз. При работе в замкнутом цикле основная часть материала проходит через мельницу многократно, т.е. материал с размерами частиц больше допустимого возвращается на повторное измельчение. Дробление в замкнутом цикле позволяет значительно повысить производительность агрегата и получить более равномерный по размеру частиц материал. Предварительное измельчение применяется для сырьевых материалов, поступающих на фармацевтическое производство в крупных или длинных кусках. Смысл предварительного измельчения заключается в получении материала в таком виде, в котором он при необходимости был бы удобен для дальнейшего измельчения. В предварительном измельчении нуждаются корни и кора растений.
Окончательное измельчение (порошкование) разной степени тонкости достигается с помощью измельчителей различных конструкций.
Машины для измельчения (дробления и размола) подразделяются на дробилки и мельницы. В технике мельницами называют машины для тонкого и сверхтонкого помолов, дробилками — машины для крупного, среднего и мелкого измельчений. Однако такое деление весьма условно.
Для крупного дробления применяют щековые и конусные дробилки, в которых материал с размером кусков не более 1500 мм измельчается под действием раздавливающих и раскалывающих усилий до кусков размером 300—100 мм.
После крупного дробления материал подвергают в случае необходимости измельчению в дробилках среднего и мелкого дроблений, в которых измельчение осуществляется приблизительно от 100 мм до 10—12 мм. Для среднего и мелкого дробления используют валковые и ударно-центробежные мельницы.
Для тонкого измельчения кусков с размером от 10—12 мм до частиц размером 2—0,0075 мм применяют барабанные и кольцевые мельницы. В них материал измельчается под одновременным действием раздавливающих, ударных и истирающих усилий.
Для сверхтонкого измельчения применяют вибрационные, струйные и коллоидные мельницы, в которых частицы материала измельчаются приблизительно от 10-0,1 мм до 75x10-5 - 1x10-4мм.
