Основы биофармации как ступень для понимания фармацевтической технологии

Биофармация — раздел фармацевтической науки, который изучает зависимость действия лекарственных препаратов от фармацевтических факторов, влияющих на терапевтическую эффективность. Этим словом удачно и достаточно полно определен комплекс зависимостей, связывающий между собой лекарственное вещество и лечебный (профилактический) эффект приготовленного лекарственного препарата.
Биофармация как теоретическая основа технологии лекарственных форм изучает роль фармацевтических факторов, исследует биологическую доступность препаратов и методы ее определения; разрабатывает методы определения лекарственных веществ в биологических жидкостях; изучает фармакокинетику препаратов в зависимости от содержания действующего (лекарственного) вещества в крови и других биологических жидкостях.
Тщательные исследования процессов всасывания лекарственных веществ показали, что на терапевтическую активность (эффективное высвобождение лекарственных веществ) особое влияние оказывают следующие факторы, которые названы фармацевтическими:

• Химическая природа лекарственного вещества (например, соль, кислота, комплексные соединения). Проведенные исследования показали, что химическая модификация вещества значительно сказывается на кинетике всасывания и высвобождения его из организма. Она обязательно учитывается при разработке новых лекарственных препаратов. Кинетика высвобождения и всасывания во многом обусловлена характером лекарственного вещества. Одно и то же вещество может быть использовано в качестве лекарственного вещества в разных химических состояниях. В простейших случаях это может касаться солеобразования того или иного активного вещества. Например, алкалоид хинин из основания может быть переведен в разные соли: сульфат, хлорид, бромид. Его растворимость при этом будет разная. При сохранении основной функции хинина эти соли как обладающие разной растворимостью будут иметь разную кинетику всасывания.
  При переходе через липоидный барьер (стенка желудка, кишечника) большую роль играет степень ионизации. Вещества могут иметь кислый или щелочной характер. В зависимости от рН они могут быть в ионизированной или неионизированной форме. Концентрация водородных ионов влияет на растворимость, коэффициент распределения лекарственных веществ.
• Физическое состояние лекарственного вещества (форма кристалла, размер частиц, распределение частиц по размерам, пористость, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т.д.). Оно оказывает значительное влияние на его биологическую активность. Накоплено достаточное количество экспериментального материала о зависимости структуры веществ от их биологической активности. Многочисленными исследованиями установлены точные количественные характеристики зависимости между скоростью и полнотой всасывания лекарственных веществ и их концентрацией и размером частиц. Такая тривиальная технологическая операция, как измельчение, имеет непосредственное отношение к фармакологическому эффекту лекарства: с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества. При тонком измельчении лекарственные вещества лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях. Например, установлено, что при назначении сульфадимезина в виде порошка обычной степени измельчения и сверхтонкого измельчения (микронизированного) максимальная концентрация сульфаниламида достигается в крови людей на 2 часа раньше в случае использования микронизированного препарата. При этом пиковые (максимальные) концентрации препарата оказываются на 40 % выше, а общее количество всасывающегося сульфадимезина на 20 % больше, чем при назначении порошка препарата обычной степени измельчения. Таким образом, измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность лекарственных веществ вследствие изменения процессов их всасывания.
• Вспомогательные вещества, их природа, количество. Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь сложного и значительного влияния на действующие вещества, как вспомогательные вещества, их природа и количество. Являясь своеобразной матрицей для активных веществ, постоянно контактируя с ними, вспомогательные вещества сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в различных условиях могут проявляться по-разному, и во всех случаях применения так или иначе воздействуют на систему «лекарственное вещество—организм». Они могут усиливать, снижать или изменять характер действия лекарственных веществ под влиянием различных причин (комплексообразование, адсорбция, молекулярные реакции и т.д.), которые способны резко изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ. Например, при назначении амфетамина в виде таблеток, драже, гранул, суспензий, включающих в качестве вспомогательного вещества карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ), препарат практически не всасывается и не обеспечивает соответствующий фармакологический эффект. Многим лекарственным веществам, в частности фенобарбиталу, полиэтиленгликоль-4000 (ПЭО-4000) в качестве вспомогательного вещества обеспечивает лишь весьма слабую способность к растворению и всасыванию.
  Следует подчеркнуть, что применение любого вспомогательного вещества — это индивидуальный случай, и он требует проведения специальных исследований по выявлению влияния не только и не столько на технологические характеристики препарата, сколько на процессы всасывания и выведения (элиминации) лекарственных веществ. Вспомогательное вещество должно обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества.
• Влияние одновременно принятых медикаментов. Этот фактор является немаловажным, так как может привести к летальному исходу пациента. Поэтому в последнее время все большее внимание уделяется оценке возможности одновременного принятия нескольких лекарственных препаратов с учетом особенностей организма пациента.
• Вид лекарственной формы и пути введения. Этот фактор оказывает влияние на скорость всасывания лекарственных веществ, их концентрацию в биожидкостях, характер распределения в тканях и органах. Выбор лекарственной формы одновременно определяет и способ (путь) введения лекарства в организм. Эффективность лекарственного вещества зависит от того, какой путь совершит лекарство до того, как оно попадает в кровь. При ректальном способе введения часть лекарственных веществ проникает в кровяное русло, минуя печень, иные лекарственные вещества при пероральном пути введения подвергаются химическому воздействию ее ферментов, а также желудочного сока, желчи и сока поджелудочной железы. Следовательно, сила воздействия лекарственного вещества при ректальном пути введения больше, чем при пероральном применении. При выборе пути введения учитывается также, какой характер действия ожидается от лекарственного вещества (преимущественно местное или общее — на весь организм). Все эти вопросы находят должное освещение при разборе элементов фармакокинетики. При изучении введения цистамина гидрохлорида в организм в таблетках и суппозиториях оказалось, что препарат из суппозиториев всасывается быстрее и полнее, чем из таблеток. Было установлено, что через час после введения из суппозиториев всасывается 85,3 %, а из таблеток только 58 % препарата.
  Оптимальная активность лекарственного вещества достигается только назначением его в рациональной, научно обоснованной лекарственной форме.
• Установление точной дозировки.
• Фармацевтическая технология во многом обусловливает качество препарата, в том числе его терапевтическую эффективность. Процесс превращения исходных лекарственных веществ в лекарственный препарат — это, прежде всего, технологический процесс. Способ получения лекарственных препаратов во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность его всасывания и, в конечном итоге, его терапевтическую эффективность. Например, от избранного способа эмульгирования касторового масла зависит степень его диспервности, а, следовательно, и скорость омыления масла в щелочной среде кишечника и последующий послабляющий эффект.
  Выбор способа гранулирования при получении таблеток обусловливается сохранностью многих лекарственных веществ в готовой лекарственной форме. Распространенной стадией технологического процесса является влажная грануляция с последующей сушкой, при которой наблюдаются изменения поверхностных и дезинтегрирующих свойств таблеток: дисперсности, прочности, растворения. При влажной грануляции часто имеют место деструктивные процессы типа гидролиза, окисления, изомерии. Величина давления, создаваемого при изготовлении таблеток, определяет не только физико-химические свойства (например, прочность), но и способность их распадаться и высвобождать лекарственное вещество.
• Определение роли физиологических факторов, свойственных отдельным лицам. На некоторых зарубежных фармацевтических предприятиях (например, Novartis, Швейцария) в настоящее время разработана технология оценки возможности использования того или иного лекарственного вещества или группы веществ по анализу крови пациента.
  В каждом случае изготовления препарата должны быть подобраны фармацевтические факторы с учетом всестороннего их влияния на активные и побочные реакции лекарственного вещества. Следует применять только те вещества, те технологические процессы, создавать те лекарственные формы, которые будут обеспечивать получение терапевтически адекватных препаратов с требуемой активностью.