Таблетирование // Прямое прессование
Прямое прессование — это процесс прессования негранулированных порошков. Из технологической схемы получения таблеток, видно, что прямое прессование позволяет исключить 3—4 технологические операции из производственного процесса.
Способ прямого прессования обладает рядом преимуществ, к ним относятся:
К недостаткам способа прямого прессования относятся:
Некоторые из указанных недостатков сводятся к минимуму при таблетировании путем принудительной подачи прессуемых веществ в матрицу.
Однако, несмотря на целый ряд преимуществ, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками, а именно: изодиаметрической формой кристаллов, хорошей сыпучестью (не менее 5—6 г/с), высокой прессуемостью (не менее 0,4—0,5 г/мл) и низкой адгезионной способностью к пресс-инструменту таблеточной машины.
Такими характеристиками обладает небольшое количество неграйулированных порошков: бромиды, натрия хлорид, калия йодид, ацетилсалициловая кислота и некоторые другие препараты, имеющие изодиаметрическую (равноосную) форму частиц приблизительно одинакового гранулометрического состава и, как правило, не содержащие большое количество мелких фракций. Наилучшим образом поддаются прямому прессованию порошки с размером частиц 0,5—1 мм и пористостью 37 %.
Например, для получения таблеток натрия хлорида приемлемой является продолговатая форма частиц, а круглая форма этого вещества почти не поддается прессованию. Наиболее хорошая текучесть отмечается у крупнодисперсных порошков с равноосной формой частиц и малой пористостью — таких как лактоза, фенилсалицитат и другие подобные препараты. Такие препараты могут быть спрессованы без предварительного гранулирования. Их объединяет способность равномерно высыпаться из воронки под действием собственной массы, т.е. способность самопроизвольного дозирования, а также достаточно хорошая прессуемость.
Однако подавляющее большинство ЛВ не способно самопроизвольно заполнять матрицу таблеточной машины вследствие значительного (более 70%) содержания мелких фракций и неравномерностей поверхности частиц, вызывающих сильное межчастичное трение. В этих случаях добавляют вспомогательные вещества, улучшающие свойства текучести и относящиеся к классу скользящих. Таким способом получают таблетки витаминов, алкалоидов, ацелтилсалицило-вой кислоты, фенобарбитала, аскорбиновой кислоты, натрия гидрокарбоната, стрептоцида, фенацетина.
Указанные характеристики очень важны для контроля субстанций, используемых в технологии прямого прессования, особенно g большом количестве, так как качество таблеток в данном случае будет непосредственно зависеть от технологических параметров таблеточной массы, ее сыпучести, прессуемости и уплотняемое. Экспериментально установлено, что чем меньше концентрация в таблеточной массе компонента, тем мельче должны быть его частицы. Нельзя получить однородную таблеточную массу, состоящую из компонентов с резко отличающимися размерами частиц. Известно, что система, состоящая из двух мелких порошков, образует более однородные и устойчивые смеси, чем система, в которой частицы одного компонента крупнее другого. Для получения оптимального состава смеси многокомпонентных препаратов желательно соблюдать следующие условия:
Если лекарственное вещество пригодно для проведения процесса прямого прессования, то оно таблетируется с использованием обычных вспомогательных веществ. Если лекарственное вещество при использовании обычных вспомогательных веществ не пригодно для прямого прессования, то используют вспомогательные вещества, оказывающие на частицы достаточное связывающее действие, или используют гранулы лекарственного вещества со связующим, пригодные для прямого прессования.
В настоящее время таблетирование без грануляции (прямое прессование) осуществляется следующими способами:
Предварительная направленная кристаллизация — один из наиболее сложных способов получения лекарственных веществ, пригодных для прессования, который заключается в том, что добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем подбора определенных условий кристаллизации. В результате получают кристаллическое лекарственное вещество с кристаллами изодиаметрической формы, свободно высыпающееся из воронки и вследствие этого легко подвергающееся объемному дозированию, что является непременным условием прямого прессования. Этот способ используют для получения таблеток ацетилсалициловой и аскорбиновой кислот.
Для повышения прессуемости ЛВ при прямом прессовании в состав порошковой смеси добаляют сухие связующие вещества — чаще всего микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или полиэтиленоксид (ПЭО). Благодаря своей способности поглощать воду и гидратировать отдельные слои таблеток, МКЦ оказывает благоприятное воздействие на процесс высвобождения ЛВ. С МКЦ можно изготовить прочные, но не всегда хорошо распадающиеся таблетки. Для улучшения распадаемости таблеток вместе с МКЦ рекомендуют добавлять улыпраамилопектин.
У Коповидона (сополимер винилпирролидона) малый размер частиц, который приводит к улучшенной пластичности и отличной связующей способности в сухом состоянии.
Анализ представленных связующих показывает, что Коллидон VA 64 fine обладает одним из лучших связующих эффектов при получении таблеток способом прямого прессования.
При прямом прессовании рекомендуется применение модифицированных крахмалов в качестве связующих веществ, которые вступают в химическое взаимодействие с лекарственными веществами, значительно влияя на их высвобождение и биологическую активность.
Часто используют молочный сахар как средство, улучшающее сыпучесть порошков, а также гранулированный сульфат кальция, обладающий хорошей сыпучестью и обеспечивающий получение таблеток с достаточной механической прочностью. Применяют также циклодекстрин, способствующий увеличению механической прочности таблеток и их распадаемости.
При прямом прессовании рекомендована мальтоза как вещество, обеспечивающее равномерную скорость засыпки и обладающее незначительной гигроскопичностью. Также применяют смесь лактозы и сшитого поливинилпирролидона. Безводная лактоза способна к прямому прессованию и имеет хорошую сыпучесть. Она не теряет свойств таблетируемости даже при измельчении до тонкого порошка, хотя при этом ее текучесть и уменьшается. Лактоза, высушенная распылением, состоит из микрокристаллов — частичек аморфной и стекловидной структуры. Благодаря сочетанию частиц, имеющих сферическую форму, и микрокристаллов, лактоза обладает хорошей прессуемостью.
Иногда добавление небольшого количества таких веществ, как аэросил, силикат кальция (аэрогель), делает смесь пригодной для прессования. Так, оптимальное количество аэросила, добавляемого для улучшения текучести смеси, составляет 0,05-1 %.
Технология производства таблеток способом прямого прессования заключается в том, что лекарственные вещества тщательно смешиваются с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессуются на таблеточных машинах.
В настоящее время можно сказать, что грануляция остается основной технологической операцией при подготовке веществ к таблетированию. Но прямое прессование все шире внедряется в фармацевтическое производство в связи с его явными экономическими преимуществами и появлением современных высокоскоростных таблеточных прессов с высокими усилиями прессования.
Иногда процесс таблетирования проводят, используя пеллеты, содержащие необходимые лекарственные и вспомогательные вещества.
Таблетирование (прессование) на таблеточных машинах осуществляется пресс-инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.
Матрица представляет собой стальной диск, в котором просверлено цилиндрическое отверстие диаметром от 3 до 25 мм. Сечение отверстия равно диаметру таблетки.
Матрицы вставляются в соответствующие отверстия столешницы — рабочей поверхности. С целью увеличения производительности матрицы могут быть двух-и трехгнездными. Пуансоны (верхний и нижний) — это цилиндрические стержни (поршни) из хромированной стали, которые входят в отверстия матрицы сверху и снизу и обеспечивают прессование таблетки под действием давления. Прессующие поверхности пуансонов могут быть плоскими или вогнутыми (разного радиуса или кривизны), гладкими или с поперечными бороздками (насечками), а также с выгравированной надписью. Пуансоны могут быть цельными или сборными. Цельный пуансон представляет собой одно целое с толкателем.
Существует два типа таблеточных машин:
Первый тип таблеточных машин получил название эксцентриковых, или кривошипных (по типу механизма, приводящего в движение пуансоны), или ударных (по характеру прессующего усилия). Машины второго типа называются роторными, револьверными или карусельными (по характеру движения матрицы с системой пуансонов). Эксцентриковые таблеточные машины (как более простые по своей конструкции) появились раньше.
