Твердые желатиновые капсулы
Как уже отмечалось выше, капсулированные лекарственные формы приобретают все большее значение благодаря их явным преимуществам перед другими лекарственными формами. В данном разделе будет рассмотрена технология производства твердых желатиновых капсул, которые наиболее широко используются в современной фармацевтической промышленности, а также оборудование, на котором осуществляется их изготовление.
Характеристика основных и вспомогательных веществ, входящих в состав твердых желатиновых капсул
Для получения оболочек капсул применяют пленкообразующие высокомолекулярные вещества, способные образовывать эластичные пленки, характеризующиеся определенной механической прочностью. К таким материалам относятся казеин, зеин, простые и сложные эфиры целлюлозы, жиры и воскоподобные вещества, а также некоторые синтетические полимеры (например, сополимер ме-такриламида и метакриловой кислоты и др.). Однако эти вещества не нашли широкого практического применения для фармацевтических капсул, и поэтому до настоящего времени фармацевтическая промышленность выпускает преимущественно желатиновые капсулы.
* Одним из наиболее распространенных формообразующих материалов для производства желатиновых капсул является желатин — высокомолекулярное соединение белковой природы. Это продукт частичного гидролиза коллагена, образующего главную часть соединительной ткани позвоночных (костей, хрящей, рогов, копыт, кожи, сухожилий крупного рогатого скота и кожи свиней). В основе белковой молекулы желатина лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами, большинство из которых незаменимы для организма человека. Основными являются: глицин (до 30 %), пролин, оксипролин, глутаминовая кислота, аргинин и лизин. Коллаген костей и шкур животных подвергают мацерации (размягчению и разрыхлению вследствие длительного воздействия на них жидкости) и очистке кислотами или щелочами, которые расщепляют его гидролитически на практически неразветвленные аминокислотные цепочки различной длины, т.е. желатин. В зависимости от длины цепи желатин имеет молекулярную массу от 40 ООО до 100 ООО,Применяющийся способ разложения определяет природу конечного продукта. Существует два типа желатина: кислотный — желатин А и щелочной — желатин В, которые отличаются между собой по некоторым физико-химическим свойствам. Обычно в производстве фармацевтических капсул используют смеси желатинов А и В, так как это позволяет получать массы для изготовления оболочек капсул с наиболее оптимальными реологическими характеристиками (в частности, по показателям прочности, вязкости, рН, содержанию железа и др.).
Желатин легко и быстро усваивается организмом человека даже при тяжелых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта, нетоксичен и не оказывает побочных реакций.
Характерным свойством желатина (от лат. gelare — застывать) является способность его растворов застудневать при охлаждении, образуя твердый гель. На этом свойстве желатина основано изготовление желатиновых капсул. Для получения стабильной капсульной оболочки в состав желатиновой основы могут входить различные вспомогательные вещества, разрешенные к применению: пластификаторы, пленкообразователи, стабилизаторы, консерванты, корригирующие вещества, красители и пигменты.
С целью улучшения структурно-механических свойств и обеспечения соответствующей эластичности, увеличения прочности и уменьшения хрупкости оболочек в состав желатиновой массы вводят пластификаторы. Наиболее популярными пластификаторами являются глицерин, сорбит, ПЭО-400, полиэтиленгликоль, полипропилен, полиэтилен сорбит (3—15%) с оксиэтиленом (4—40 %), гексантропол и др. Для изготовления твердых капсул желатиновая масса должна содержать небольшое количество пластификаторов (0,3—1,0 %), для мягких — их количество увеличивается до 20—45 %. В ряде случаев желатиновые капсулы становятся более устойчивыми при частичной или полной замене в составе оболочки глицерина сорбитом, ПЭО-400 или другими пластификаторами.
Среди недостатков желатиновых капсул можно отметить их высокую чувствительность к влаге, что требует соблюдения определенных условий хранения капсул. Поэтому иногда на желатиновые капсулы наносят специальные покрытия — пленкообразователи, которые надежно защищают оболочки от действия влаги, в то же время не препятствуя быстрому разрушению их в желудке. К таким пленкообразователям относятся парааминобензоаты Сахаров и аминопроизводные целлюлозы, улучшающие устойчивость желатиновых капсул к воздействию влаги. Другим способом преодоления влагочувствительности желатиновых капсул является использование зеина или других устойчивых к воздействию влаги пленкообразующих веществ вместо желатина. Для капсулирования сложных составов витаминов японскими исследователями предложен метод получения «двойных» капсул: водорастворимые витамины покрывают пленкой из воскоподобных веществ, а затем гидрофильной пленкой из желатина.
Желатиновая масса является благоприятной средой для размножения микроорганизмов. Для обеспечения антимикробной устойчивости оболочек в состав массы вводят консерванты: смесь салициловой кислоты (до 0,12 %) с калия (натрия) метабисульфитом (до 0,2 %), кислоту бензойную и натрия бензоат (0,05-0,1 %), нипагин (0,1-0,5 %)»
Чтобы придать капсулам привлекательный товарный вид или предохранить активные вещества от фотохимических реакций, в состав желатиновой массы вводят корригирующие вспомогательные вещества. Иногда в желатиновую основу добавляют ароматизирующие вещества (эфирные масла, эссенции, этил-ванилин 0,1 %), придающие капсулам приятный запах. Добавление сладких веществ (сахарный сироп, сахароза, глюкоза и др.) улучшает вкус капсул и уменьшает неприятное ощущение при проглатывании.
В настоящее время все капсулы (за редким исключением) окрашиваются для придания им более эстетичного вида. С этой целью в состав желатиновой массы вводят красители. Разные окрашивания удобны и при выпуске различных наименований препаратов в форме капсул, так как позволяют различать продукцию по цвету. В качестве красителей могут использоваться вещества природного происхождения (карминовая кислота, хлорофилл, бета-каротин и др.), малая токсичность которых позволяет использовать их без ограничений в большинстве стран мира, неорганические пигменты (желтая, красная и черная окись железа, двуокись титана), а также органические красители, разрешенные к медицинскому применению. Количество красителей в одной капсуле, как правило, не превышает 50 мкг.
Капсулы, предназначенные для заполнения светочувствительными веществами, должны быть непрозрачными. С этой целью используют замутнители — вещества, позволяющие получить непрозрачные капсулы, благодаря способности образовывать в желатиновой массе устойчивую мелкодисперсную суспензию. Чаще всего в качестве замутнителя используют двуокись титана, реже — гидроксид алюминия или карбонат кальция.
Кроме того, в состав оболочек желатиновых капсул могут входить:
В состав оболочек желатиновых капсул могут вводиться и другие добавки.
Как уже отмечалось, твердые капсулы предназначены для дозирования сыпучих порошкообразных, гранулированных и микрогранулированных веществ. Они имеют форму цилиндра с полусферическими концами и состоят из двух частей: корпуса (тела) и крышечки; которые должны свободно входить одна в другую. Общие сведения о капсулах были даны в разделе 3.4. В этом разделе будет рассмотрена технология производства твердых желатиновых капсул и оборудование, на котором осуществляется их изготовление.
Этапы производства твердых желатиновых капсул следующие:
