Элементы фармакокинетики

Фармакокинетика — область науки, изучающая движение лекарств в организме. Содержание предмета составляет изучение количественных и качественных изменений лекарственных веществ в крови, других жидкостях организма и органах, а также изучение механизмов, обусловливающих эти изменения.
Стадии движения лекарственного вещества в организме следующие:

• высвобождение из лекарственной формы (либерация);
• всасывание лекарственных веществ (абсорбция);
• распределение лекарственных веществ в организме;
• биотрансформация (метаболизм);
• выведение лекарственных веществ из организма (элиминация). Необходимый лечебный эффект достигается сложным путем, которым должно пройти любое лекарственное вещество в организме.

Первой стадией является путь введения лекарственного препарата — пер-оральный, ректальный, нанесение на кожу или слизистую оболочку, инъекционный и т.д. На этой стадии лекарственное вещество должно высвободиться из формы, в которую облечено, и продиффундировать (пройти путь) до назначенного места абсорбции (всасывания).
На второй стадии лекарственное вещество, перешедшее в биологическую жидкость или ткань, всасывается, подчиняясь законам диффузии. На кинетику диффузии оказывают влияние как фармацевтические, так и физиологические факторы. К числу первых нужно отнести влияние сопровождающих веществ (например, ПАВ), повышающих кинетику диффузии, а также влияние технологических факторов (например, механической прочности таблеток) на скорость растворения веществ, находящихся в них. Кинетика диффузии одновременно зависит от свойств и состояния клеточных мембран, ферментной активности клетки и др.
Важное значение для всасывания имеют, несомненно, такие физиологические факторы, как возраст, пол и состояние организма. Физиологическим факторам принадлежит основная роль на третьей стадии всасывания, когда Л В или его метаболиты распределены в организме — в кровяном русле или тканях.
На заключительной стадии движения лекарственного вещества в организме доминирующими являются биохимические факторы, обусловливающие биотрансформацию лекарственных веществ и их метаболитов и элиминацию (выведение) конечных веществ из организма через почки, ЖКТ, легкие, потовые железы.
Анализируя схему пути лекарственного вещества в организме, нетрудно представить, что количественная сторона процесса абсорбции лекарственных веществ лимитируется, прежде всего, эффективностью (кинетикой) их высвобождения на начальной стадии абсорбции [3].
Рассмотрим каждую из стадий движения лекарственного вещества в организме более подробно.
Всасывание (абсорбция) лекарственных веществ
Под всасывавшем, или абсорбцией, понимают восприятие лекарственного вещества кровью или лимфой с пограничных поверхностей тела после его высвобождения из лекарственной формы (либерации). Для осуществления процесса всасывания лекарственного вещества, если оно вводится не внутрисосудисто, необходимы два условия:

• действующий ингредиент лекарства должен высвободиться из лекарственной формы;
• высвобожденное вещество должно достигнуть поверхности всасывания (диффузия к месту абсорбции).

Дальнейший транспорт ЛВ осуществляется пассивным путем (диффузия или конвекция) и активным путем (функция тканей и клеток организма).
Кинетика высвобождения действующего вещества из лекарственной формы в полной мере зависит от фармацевтических факторов. Дальнейший транспорт ЛВ зависит от вида, строения, физиологического состояния слизистых оболочек, кожных покровов, мышечной ткани.
Действие ЛВ представляет собой результат его взаимодействия с клетками соответствующих тканей того или иного органа и, в конечном счете, всего организма. Следовательно, первый этап транспорта молекул ЛВ с поверхности всасывания начинается с проникновения его через клеточную мембрану. Этот вид транспорта ЛВ, известный под названием пермеация, может протекать путем диффузии и конвекции (пассивный транспорт).
Диффузия. Движущая сила этого процесса — разность концентраций ЛВ с внешней и внутренней стороны мембраны.
Конвекция. Перенос растворимых молекул осуществляется под влиянием движения растворителя. Интенсивность и направленность движения определяются разницей давлений растворителя между внешней и внутренней стороной мембраны.
Какой вид переноса будет иметь пермеация, будет зависеть от строения и свойств клеточной мембраны.
Активный транспорт крупных и труднорастворимых молекул Л В (гормоны, ферменты) внутрь клетки может проходить с помощью движения мембраны и образования вокруг них ультрамикроскопических пузырьков (вакуолей). Такой механизм активного захватывания молекул и последующего их транспорта через плазматическую мембрану называется пиноцитоз. Мембране принадлежит главная роль в фармакокинетике ЛВ на первом этапе.
К пораженному патологическим процессом органу ЛВ доставляется посредством транспортной системы — крови. Однако путь, который должно пройти ЛВ от клетки (ткани) до этой основной транспортной системы, находится в прямой зависимости от пути введения Л В в организм. Из мышечной ткани (при внутримышечном введении) растворы ЛВ хорошо проникают в кровь и уже через 5—10 мин могут создавать достаточную концентрацию их в крови. Из подкожной клетчатки (при подкожном введении) лекарственные вещества проникают несколько медленнее из-за меньшего кровообращения в ней. Аэрозольные формы лекарственных веществ вследствие распространения их на большей поверхности слизистой оболочки рта, глотки и верхних дыхательных путей всасываются в кровь быстро.
На всасывание препаратов в желудочно-кишечном тракте влияют следующие факторы:

Характеристика препарата:

• время дезинтеграции таблетки (наличие примесей в составе таблетки или оболочки);
• время растворения лекарственного вещества;
• метаболизм лекарственного вещества кишечной микрофлорой.

Характеристика пациента:

• рН в просвете желудка и кишечника — пониженная кислотность желудочного сока приводит к замедлению опорожнения желудка, что сопровождается замедлением всасывания ЛВ в кишечнике. Кроме того, рН содержимого желудка и кишечника влияют на степень ионизации молекул лекарственного соединения, что во многом определяет скорость всасывания;
• время опорожнения желудка;
• время прохождения пищи через кишечник;
• площадь поверхности ЖКТ — чем больше площадь всасывающей поверхности, тем выше скорость абсорбции лекарственных препаратов; У заболевания ЖКТ; У кровоток в кишечнике.

Присутствие в ЖКТ других субстанций:

• другие препараты;
• ионы;
• пища - наличие пищи в желудке приводит к замедлению продвижения и уменьшению всасывания ЛВ в кишечнике. Замедление всасывания в ЖКТ может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата, так как не создается оптимальная концентрация ЛВ в крови.

Пероральный путь введения лекарственных веществ является наиболее привычным и распространенным. Недостаточная абсорбция ЛВ из ЖКТ часто объясняется малой стабильностью. Не меньшее значение должно придаваться также взаимодействию лекарств с компонентами пищеварительного тракта — муцином, энзимами и различными протеинами, солями желчных кислот. Муцин, выстилая поверхность слизистых оболочек желудка и кишечника, благодаря высокой вязкости и своеобразию химического строения (полисахаридное соединение), представляет серьезный барьер на пути диффузии многих лекарственных веществ, образуя с некоторыми плохо диффундирующие комплексы. Желчные кислоты усиливают процессы всасывания труднорастворимых  ЛВ и могут вызвать инактивацию некоторых ЛВ. Полнота всасывания лекарственных веществ после перорального введения практически всегда значительно ниже, чем после парентерального введения, и, кроме того, подвержена гораздо большим колебаниям даже у одного и того же лица. Кроме того, концентрация препаратов в крови после перорального применения, как правило, хотя и несколько ниже, чем после парентерального, но зато более стабильна.
Широкое распространение приобрел ректальный путь введения. Венозная кровь от прямой кишки по системе нижних и средних геморроидальных вен поступает в общий кровоток, минуя печеночный барьер, что уменьшает деструкцию молекул лекарственного вещества. С другой стороны, слизистая оболочка прямой кишки хорошо всасывает растворимые в воде и жирах ЛВ. Поэтому уже через 5—15 мин после ректального введения ЛВ в крови создается его минимальная терапевтическая концентрация.
Однако площадь всасывающей поверхности при ректальном введении меньше, чем при парентеральном, поэтому в некоторых случаях абсорбция менее полная.