Производство мазей // Стандартизация мазей
Внутрицеховой контроль мазей осуществляется практически на каждой стадии производства и особенно перед фасовкой препарата. Окончательное заключение по всем показателям качества готовой продукции дает отдел контроля качества завода. В условиях промышленного производства испытание проводится в соответствии с требованиями общей статьи Государственной фармакопеи (ГФ) на мази, а также требованиями, включенными в статьи ГФ на отдельные наименования мазей. Мазь стандартизуют по внешнему виду, однородности, содержанию лекарственных веществ, значению рН, степени дисперсности твердых частиц, коллоидной устойчивости и термостабильности.
На предприятии контролируют внешний вид, запах и характерные органолептические свойства (при их наличии) мазей и других мягких лекарственных средств. Они не должны иметь прогорклого запаха, а также (если нет других указаний в частных статьях) признаков физической нестабильности (агрегации частиц, коалесценции, коагуляции и расслоения).
Количество лекарственных веществ в мазях определяют по методикам, приведенным в частных фармакопейных статьях на испытуемую мазь. Стандартизация мазей и лечебных кремов по качественному и количественному содержанию лекарственных веществ или определение подлинности проводится визуально по внешнему виду и по органолептическим признакам, а также путем проведения качественных реакций на лекарственные вещества, входящие в их состав. Допустимое отклонение в содержании лекарственного вещества в мазях, линиментах, пастах и лечебных кремах не должно превышать ±5 %. При необходимости определяют подлинность вспомогательных веществ и тип основы.
Мази должны быть однородными. Однородность мазей определяют с учетом свойств конкретного препарата по внешнему виду или по следующей методике. Берут 4 пробы препарата по 20-30 мг каждая, помещают по 2 пробы на предметное стекло, накрывают вторым предметным стеклом и плотно прижимают до образования пятен диаметром около 2 см. При рассмотрении полученных проб невооруженным глазом (на расстоянии около 30 см от глаз) во всех четырех пробах не должно быть включений и (если нет других указаний в частной статье) признаков физической нестабильности: агрегации и коалесценции частиц, коагуляций, расслоения. Если в одной из проб присутствуют видимые посторонние включения, то определение проводят дополнительно еще на восьми пробах. При этом во всех дополнительных пробах не допускается наличия посторонних включений.
Степень дисперсности частиц мазей и кремов определяют с помощью электронного микроскопа с окулярным микрометром. Для суспензионных мазей дисперсность твердых частиц определяют по методике Государственной фармакопеи. Нормы степени дисперсности частиц являются индивидуальными для каждой мази и должны быть указаны в частных статьях фармакопеи. Степень дисперсности в эмульсионных мазях и кремах определяют при условии окраски дисперсной фазы. При этом определяют диаметр 1000 капель, а затем вычисляют в процентах содержание капель разного размера. Метод легко выполним, однако нормы качества для эмульсионных кремов и мазей пока ни в одной фармакопее не указаны.
Определение рН мазей необходимо для контроля поведения лекарственных веществ и основы во время хранения. Сдвиг рН свидетельствует об изменении их физико-химических свойств. Для определения рН мазей и кремов навеску продукта заливают 50 мл дистиллированной воды с температурой 50—60 "С и встряхивают на вибраторе в течение 30 мин. Полученную вытяжку фильтруют и проводят потенциометрическое титрование по методике ГФ.
Все мази, выпускаемые фармацевтическими предприятиями, имеют гарантийный срок хранения, в течение которого при правильном хранении они должны оставаться стабильными. Стабильность мазей определяется неизменностью содержания лекарственных веществ (в пределах установленного допуска), структурных свойств и скорости высвобождения лекарственных веществ. Особенно существенна проверка стабильности мазей в том случае, если они являются эмульсионными системами. Одной из приемлемых методик для проверки стабильности таких мазей является методика определения коллоидной устойчивости. Оценка коллоидной устойчивости крема или мази осуществляется на центрифуге при скорости 6000 об./мин в течение 5 мин. Под влиянием центробежной силы эмульсия разрушается тем быстрее; чем менее она стабильна. Отсутствие расслоения образца продукта свидетельствует об устойчивости композиции.
Термостабильность продукта определяют при нагревании мази или крема в сушильном шкафу при температуре 60 °С в течение 1 ч. Если продукт качественный, то образец должен оставаться однородным без расслоения.
Иногда в мазях и кремах необходимо определять структурно-механические свойства (предельное напряжение сдвига, которое характеризует прочность структуры и консистенцию мазей, и пластическую вязкость, характеризующую течение системы с разрушенной структурой), степень высвобождения лекарственных веществ из препарата и стабильность продукта при различных условиях хранения. Обычно эти определения осуществляются при разработке новых или усовершенствовании существующих мазей и кремов.
Консистенция мазей и мазевых основ требует объективной оценки, поскольку она влияет на процессы их приготовления и расфасовки, легкость нанесения мазей на кожу и высвобождение из них лекарственных веществ. Одним из главных факторов, от которых зависит консистенция мазей, является предельное напряжение сдвига. Оно характеризует способность мазей оказывать некоторое сопротивление при размазывании, способность выдавливаться из туб, дозаторов и т.д.
Предельное (или критическое) напряжение сдвига — это сила в динах, действующая на площадь в 1 см2 тангенциально к плоскости смещения и вызывающая необратимую деформацию системы. Предельное напряжение сдвига называют также точкой течения, подразумевая под этим напряжение, необходимое для начала течения системы (для необратимой ее деформации). Чем выше значение этой величины, тем труднее мазь намазывается. Это важная характеристика мазей и мазевых основ, поскольку она определяет удобство применения мазей. Обычно для определения предельного напряжения сдвига используют ротационный вискозиметр системы Воларовича или конический пластометр.
Пластическая вязкость — еще одна важная реологическая характеристика мазей и мазевых основ — определяется на ротационном вискозиметре РВ-8 системы Воларовича.
Степень высвобождения лекарственных веществ — это критерий оценки качества мазей, который должен стать основным при стандартизации и бракераже (проверке соответствия качества продукта требованиям стандарта) мазей. Разработаны методы определения степени высвобождения лекарственных веществ in vitro и in vivo.
Методы in vitro. Техническое выполнение экспериментов методом in vitro может быть различно и определяется, главным образом, свойствами включенных препаратов.
Метод прямой диффузии. В этом случае проба мази должна находиться в непосредственном контакте со средой, в которую диффундирует лекарственное вещество.
Метод диффузии через мембрану. Суть метода заключается в том, что исследуемая мазь отделена от водной среды полупроницаемой мембраной. Это может быть целлофан или липоидные мембраны животного происхождения, например яичная оболочка, отрезок кишки или кожа животного. Средами для диализа являются водные растворы или вода. Аппаратурное оформление этих исследований может быть различным. В последние годы появилось много установок, максимально приближающих условия опыта к условиям живого организма. Чаще всего это двухкамерные установки, разделенные мембранами или мембранными системами. В одной из камер находится мазь, а в другой — среда для диализа. Несмотря на конструктивные различия, установки подчинены одному принципу и отражают одинаковые зависимости.
Методы in vivo. В отличие от методов in vitro, эти методы позволяют дать, оценку сразу двум процессам: способности мазевой основы освобождать активные компоненты и степени резорбции активных компонентов через кожу. Методы in vivo включают следующие исследования:
Если к первым нужно подходить критически на основании того, что они не учитывают физиологических функций кожи, то и вторые дают лишь приближенные результаты, так как кожа человека как по проявлению функций, так и по структуре существенно отличается от кожи животных. Окончательную оценку мази могут дать лишь клинические испытания.
Кроме описаных выше показателей качества мазей, контроль которых осуществляется перед фасовкой, после завершения всего процесса производства следует контролировать массу содержимого упаковки, которая должна быть не меньше массы, указанной на этикетке. Отклонение в массе мазей или кремов, расфасованных в тубы или баночки, проверяют взвешиванием десяти образцов.
Для стерильных и нестерильных мазей, кремов и других мягких лекарственных средств следует проводить определение герметичности упаковки в соответствии со следующей методикой. Отбирают 10 туб с препаратом и тщательно вытирают их внешние поверхности фильтровальной бумагой. Тубы в горизонтальном положении помещают на лист фильтровальной бумаги и выдерживают в термостате при температуре 60±3 °С в течение 8 ч. На фильтровальной бумаге не должно быть подтеков препарата ни из одной тубы, при этом не принимают во внимание следы препарата, изначально находящиеся на резьбе колпачка и тубы. Если подтеки наблюдаются только из одной тубы, то испытание проводят дополнительно еще с 20 тубами. Результаты испытания считают удовлетворительными, если не наблюдалось подтеков из первых десяти туб или наблюдались подтеки только для одной из тридцати туб.
