Твердые желатиновые капсулы // Новые технологии наполнения твердых желатиновых капсул жидкими лекарственными субстанциями
За последние несколько лет в фармацевтической индустрии технология капсулонаполнения подверглась значительным изменениям. Принципиальная идея капсулонаполнения расширилась от наполнения твердыми формами до наполнения жидкими формами.
До недавнего времени мягкие желатиновые капсулы были единственной альтернативой для инкапсуляции труднорастворимых лекарственных форм. Сегодня разработаны новые технологии для наполнения твердых желатиновых капсул жидкими лекарственными субстанциями и их герметизации как альтернативная замена мягким желатиновым капсулам. Это упрощает процесс наполнения капсул и помогает избежать возникновения многих проблем, связанных с наполнением мягких желатиновых капсул.
Принципиальные различия между наполнением твердых и мягких желатиновых капсул заключаются в следующем.
Содержание влаги. В твердых желатиновых капсулах содержание влаги может доходить до 50 %. Мягкие желатиновые капсулы состоят из пластификатора, удерживающего до 30 % влаги. Вследствие этого поглощающая способность влаги мягкими желатиновыми капсулами намного выше, чем у твердых. Еще одним свойством пластификатора является миграция наполнителя в стенки мягкой желатиновой капсулы, что может привести к изменению формулы лекарственного вещества.
Уровень передачи кислорода. В пленке мягких желатиновых капсул уровень передачи кислорода возрастает с ростом уровня глицерина и влаги. Поскольку в твердых желатиновых капсулах содержание пластификатора минимально, проницаемость их стенок ниже, чем у мягких желатиновых капсул. В результате твердые желатиновые капсулы могут наполняться лекарственными веществами с высокой проницаемостью запахов, такими как рыбий жир, валериана и чесночное масло.
Кроме того, эстетичный вид лекарственной формы волнует многих производителей. Эту проблему легче решить при наполнении жидкостями твердых желатиновых капсул и их герметизации, так как для улучшения их внешнего вида существует целая цветовая гамма.
Биологическая активность. Биологическая активность труднорастворимых лекарственных веществ может значительно возрасти, если эти вещества «упаковывать» в твердые желатиновые капсулы, что делает возможным их использование и повышает эффективность работы препарата.
Температура растворения. Материалы с низкой температурой растворения (или те материалы, которые становятся жидкими при комнатной температуре) трудно производить в форме порошка. Процесс производства можно значительно упростить методом наполнения жидкого материала в твердые желатиновые капсулы, при этом вместо многоэтапного производства таблеток можно применять простые процессы смешивания и наполнения.
Длительность высвобождения. С помощью выбора соответствующего наполнителя можно изменять скорость действия активного вещества. Например, Gelucire, который доступен в полутвердой форме, может смешиваться с активными веществами для контролирования скорости действия активного вещества. Для увеличения терапевтического действия применяют современные технологии инкапсуляции, речь о которой пойдет в следующем разделе.
При наполнении твердых желатиновых капсул жидкими субстанциями важным моментом является эффективная герметизация капсул в короткий промежуток времени во избежание контаминации (попадание в определенную среду какой-либо примеси — другого вида или штамма микроорганизмов — изменяющей свойства этой среды).
Герметизация капсул проводится для избежания утечки, защиты от проникновения кислорода, для избежания открытия капсулы во время проглатывания, что может предотвратить повреждение пищевода.
Существуют два наиболее распространенных метода герметизации капсул:
Технология герметизации твердых желатиновых капсул микроспреем не получила широкого распространения из-за рисков контаминации продуктов в процессе наполнения и герметизации.
Процесс герметизации основан на принципе снижения температуры плавления желатина путем нанесения жидкости на место, где происходит герметизация (на теле и крышке капсулы). Во время данного процесса капсулы подвергаются значительному воздействию, в частности потере влаги, что приводит к увеличению хрупкости капсул.
Обработка наполненных капсул методом нанесения желатиновых швов - широко распространенный метод — первоначально был разработан для герметизации капсул, наполненных порошком, а позднее перенесен на технологии наполнения жидкими лекарственными субстанциями. Капсулы выравниваются, подаются под ролик (или ролики), предварительно смоченный в желатине, который наносит один или два шва в области соединения крышки и тела капсулы, далее капсулы (каждая отдельно) передвигаются в зону сушки.
На предприятии, занимающимся производством капсул, необходимо осуществлять постоянное наблюдение за качеством производимых капсул. Каждая поступающая партия сырья обязательно проходит тщательный контроль и только после получения положительного заключения поступает в производство. В настоящее время процесс изготовления капсул непрерывно контролируется методом отбора проб на каждой стадии производства. Такие параметры, как размеры, визуальные дефекты, содержание влаги, цвет и микробиологическая чистота, — находятся под постоянным контролем в процессе производства. При обнаружении дефекта изымается вся партия независимо от стадии готовности. На выходе капсулы еще раз подвергаются всем видам анализа, после чего выдается окончательный результат проверки качества.
Все большее распространение в последние годы находят капсулы с заданными свойствами по высвобождению действующего вещества — это кишечнорастворимые капсулы (с высвобождением лекарственного вещества в кишечнике) и так называемые капсулы-ретард (с пролонгированным высвобождением).
Создание кишечнорастворимых лекарственных форм осуществляется с целью предотвращения высвобождения активного вещества в желудке (для обеспечения стабильности лекарственного вещества, предотвращения снижения его концентрации под действием желудочного сока, уменьшения возможных побочных явлений, предотвращения возможной нежелательной нейтрализации желудочного сока и т. д.).
Получение кишечнорастворимых капсул осуществляется двумя способами:
Для придания пролонгированных свойств капсулированным препаратам используют технологические приемы введения специальных ингредиентов в состав наполнителя для капсул. Обычно применяют комбинации веществ, препятствующих быстрому высвобождению действующих компонентов лекарственной формы, среди которых наиболее употребимы индифферентные для организма человека акриловые полимеры (Eudragit нескольких марок), производные целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, метил-целлюлоза и др.), некоторые другие вещества.
Помимо желатиновых капсул в фармацевтической промышленности применяются полимерные капсулы. Их использование поясним на одном примере. Ученые химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова предложили давать больным сахарным диабетом инсулин в таблетках вместо инъекций. Они разработали многослойную полимерную капсулу, которая защищает инсулин от разрушительного действия желудочного сока. Это изобретение в значительной степени позволило диабетикам упростить жизнь, так как для контроля уровня сахара в крови им приходится регулярно (до нескольких раз в день) делать инъекции.
Но тот факт, что инсулин быстро разрушается в кислой среде желудка, если не исключает, то сильно затрудняет создание инсулина в таблетках. Ученые нашли способ защитить инсулин от желудочного сока, сохранив при этом его свойства, создав многослойную полимерную капсулу. В кислой среде она устойчива и остается целой, а в нейтральной среде постепенно высвобождает инсулин.
Для создания такой капсулы ученые использовали два полимера: положительно заряженный протамин и отрицательно заряженный декстрансульфат. Они последовательно наслаивались друг на друга по принципу «плюс к минусу», образуя многослойную оболочку вокруг инсулиновой начинки, которая составляет до 85 % всей микрочастицы. Инсулин в защитной капсуле стабилен при рН от 1,7 до 5, а при более высоких значениях рН он высвобождается. Такая рН-зависимость защитных полимерных капсул делает возможным создание инсулина в таблетках. В желудке, где среда очень кислая, капсулы будут защищать молекулу инсулина и не дадут ее разрушить. Пройдя через желудок и достигнув тонкой и подвздошной кишки, где рН достигает 6—8 единиц, капсулы начнут интенсивно выделять инсулин. Из тонкого кишечника инсулин может проникнуть в кровь. Получается, что капсула сама определит, где надо сохранить инсулин в закрытом виде, а где его высвободить.
Вещества, используемые для создания капсул, относятся к природным биодеградируемым полимерам. Они легко разрушаются ферментами и выводятся из организма, не причиняя никакого вреда здоровью.
Все вышеуказанное разнообразие в подходах к созданию композиций капсул и технологии их получения необходимо учитывать при разработке лекарственных препаратов в форме капсул. Каждая лекарственная субстанция, обладая присущими только ей определенными физико-химическими, фармакологическими и фармакокинетическими свойствами, требует индивидуального подхода при создании лекарственной формы. Это и принимается во внимание учеными при разработке капсулированных лекарственных препаратов.
