Менопауза у женщин
После первой менструации (стадия -5) менструальные циклы могут быть нерегулярными несколько лет, а затем многие годы менструации повторяются через 21-35 дней (стадии -4 и -3).
В раннем переходном периоде (стадия -2) менструальный цикл остается регулярным, но его длительность изменяется на 7 дней и более (например, регулярные менструации появляются теперь каждые 24 дня вместо 31). Поздний переходный период (стадия +1) характеризуется пропуском двух и более менструальных циклов и хотя бы одним интервалом между менструациями не менее 60 дней.
В переходном периоде постепенно повышается уровень ФСГ, но отмечается высокая вариабельность этого показателя, при этом уровень ФСГ > 40 МЕ/л не является таким надежным признаком позднего переходного периода, как аменорея длительностью 60 дней и более.
Менопауза начинается, когда в яичниках остается лишь несколько тысяч примордиальных фолликулов, чего недостаточно для стимуляции циклической активности. Уровень эстрогенов снижается в течение 5 лет и по механизму положительной обратной связи приводит к усилению продукции в гипофизе ФСГ и ЛГ. Со временем в яичниках сохраняется продукция только андростендиона (синтезируемого и в надпочечниках), который в жировой ткани трансформируется в слабый эстроген — эстрон.
Основной признак раннего переходного периода — колебания продолжительности менструального цикла на 7 дней и более, при этом нерегулярность менструального цикла у большинства женщин указывает на приближение последней менструации. Клинические симптомы наступающей менопаузы чаще всего возникают в позднем переходном периоде, когда наблюдается аменорея длительностью 60 дней и более. Показателем приближения менопаузы (менее 20 циклов до менопаузы) служит увеличение продолжительности менструального цикла до 42 дней и более. Изменения менструального цикла — более важный показатель стадии наступления менопаузы, чем приливы.
Изменения менструального цикла — более важный показатель стадии наступления менопаузы, чем приливы.
У женщин с продолжающимися менструациями уровень ФСГ > 10-12 МЕ/л на 2-3-й день после начала менструации считается повышенным и указывает на снижение функции яичников. Уровень ФСГ > 40 МЕ/л свидетельствует о позднем переходном периоде. Однако по уровню ФСГ при однократном определении сложно оценивать наступление менопаузы и прогнозировать последнюю менструацию. На практике недостаточность функции яичников считают высоковероятной при уровне ФСГ > 30 МЕ/л при двух определениях с интервалом не менее 1-2 мес. Уровень ФСГ нельзя оценивать на фоне ГТ или применения гормональных контрацептивов.
Однократное определение уровня ФСГ не позволяет надежно прогнозировать наступление менопаузы.
Несмотря на то что у всех женщин определенного возраста наступает менопауза, количественная оценка симптомов приближения менопаузы затруднена в связи с влиянием таких факторов, как возраст, социальное положение и образование. В одном исследовании при оценке с учетом возраста показано, что с менопаузой связаны вазомоторные симптомы, затрудненное засыпание. Половая удовлетворенность не была связана с наступлением менопаузы, а некоторые симптомы, которые часто относят к проявлениям менопаузы, например когнитивные нарушения, депрессия и раздражительность, больше коррелировали с социальным положением и работой, чем с менопаузой. Dennerstein et al. установили, что в период от ранней до поздней перименопаузы возрастает число женщин, сообщающих о пяти и более симптомах (+14%), приливах (+27%), ночной потливости (+17%) и сухости влагалища (+17 %). Болезненные ощущения в молочных железах в переходный период уменьшаются (-21 %).
Симптомы, обычно связанные с менопаузой
Лишь 10% женщин с симптомами наступления менопаузы обращаются к врачу.
Важно, что хотя симптомы менопаузы отмечаются у значительной части женщин, доля женщин, воспринимающих эти симптомы как проблему, намного меньше. Например, в британском исследовании приливы зарегистрированы у 57% женщин, но лишь 22 % расценивали их как проблему; нарушения сна были отмечены у 66 % пациенток, но только 33% женщин считали их проблемой.
У большинства женщин эти симптомы непродолжительны; у 30-50% женщин наблюдается улучшение через несколько месяцев. Приливы обычно сохраняются 4-5 лет, а иногда и дольше. По данным недавно проведенного метаанализа, максимальная выраженность вазомоторных симптомов отмечается в 1-й год после прекращения менструаций, но у 50% женщин эти симптомы наблюдаются до 4 лет и у 10% — до 12 лет.
После менопаузы у женщин возрастает частота атрофии слизистой мочеполовых органов, сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. Интересно, что, по данным небольших клинических исследований, ГТ не улучшает симптомы и не замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера и даже повышает риск ее развития, если ГТ начата в возрасте старше 64 лет. Обсервационные исследования свидетельствуют, что ГТ в период перименопаузы сопровождается снижением риска болезни Альцгеймера. Требуются дополнительные исследования, чтобы определить, существует ли интервал времени, во время которого ГТ уменьшает риск болезни Альцгеймера.
Прежде всего необходимо осмотреть пациентку, т.к. симптомы могут быть связаны не с атрофическим вагинитом, а с другим заболеванием. При атрофическом вагините проводят системную или местную заместительную терапию эстрогенами. При незначительной выраженности симптомов можно ограничиться использованием лубрикантов при половых актах.
Эстрогены можно применять вагинально в виде кремов, суппозиториев или выделяющих гормоны колец. Кремы или суппозитории следует использовать ежедневно примерно 2 нед., а после уменьшения симптомов — 1-2 раза в неделю. К преимуществам кремов и суппозиториев относят эффективность при незначительном системном действии, что важно для уменьшения риска рака эндометрия. Однако их применение требует процедуры введения во влагалище, а необходимость использования препаратов 2 раза в неделю может привести к снижению приверженности к лечению. Альтернативой служит вагинальное кольцо, которое остается во влагалище и постоянно выделяет небольшое количество гормонов. Его легко удалять и вводить повторно, но оно может быть повреждено во время полового акта.
Фитоэстрогены — вещества, выделенные из растений, которые преобразуются в ЖКТ в соединения со свойствами эстрогенов. Их все чаще продвигают в качестве «естественной» альтернативы заместительной терапии эстрогенами. Выделяют три группы фенольных растительных эстрогенов: изофлавоны, лигнаны и куместаны. Эти вещества или их метаболиты способны связываться с рецепторами эстрогенов и проявлять действие агонистов эстрогенов при низком уровне эндогенного эстрадиола, как при менопаузе. Однако у женщин в пременопаузе они могут конкурировать с эстрадиолом за рецепторы и проявлять действие антагонистов эстрогенов.
Лучше всего изучены фитоэстрогены соевых бобов; однако вещества со свойствами эстрогенов выделены из красного клевера (Trifoliumpratense), клопогона кистевидного, солодки (Glycyrrhiza glabra), люцерны (Medicago sativum), дудника китайского (Angelica sinensis) и хмеля обыкновенного (Humulus lupulus).
Для негормонального лечения климактерических расстройств применяются растительные препараты Климадинон и Климадинон Уно на основе экстракта Cimicifuga racemose.
Интерес к фитоэстрогенам появился в связи с фактом, что у женщин азиатского происхождения, особенно японок, приливы наблюдаются реже, чем у женщин западных стран. Эти различия связывали с большим содержанием фитоэстрогенов в диете жителей Азии. Сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз и РМЖ, которые связаны с уровнем эстрогенов в организме, также реже развиваются у женщин, в пище которых больше фитоэстрогенов.
В недавнем Кокрановском обзоре оценивали эффективность, безопасность и допустимость применения пищи и пищевых добавок с фитоэстрогенами с целью уменьшения приливов и ночной потливости у женщин в постменопаузе. Не выявлено уменьшения симптомов менопаузы при использовании фитоэстрогенов. В большинстве исследований отмечен выраженный эффект плацебо, а частота уменьшения симптомов при использовании плацебо колебалась от 1 до 59 %. Не было оснований считать, что различия результатов обусловлены такими факторами, как количество принятых изофлавонов в группе активного лечения, выраженность вазомоторных симптомов или качество исследования. Не получено данных, что это лечение длительностью до 2 лет вызывало эстрогенную стимуляцию эндометрия (как побочный эффект).
Значимые различия заболеваемости РМЖ в западных и азиатских странах указывают на связь между потреблением фитоэстрогенов и предотвращением РМЖ. Действительно, исследования показали статистически значимое снижение заболеваемости РМЖ у лиц, потреблявших фитоэстрогены, и благоприятное влияние фитоэстрогенов на такие косвенные показатели, как минеральная плотность костной ткани, вазодилатация, агрегация тромбоцитов, инсулинорезистентность и концентрация в сыворотке триглицеридов и липопротеидов высокой и низкой плотности. Ни в одном рандомизированном контролируемом исследовании не подтвержден защитный эффект фитоэстрогенов в отношении РМЖ, переломов костей и сердечнососудистых заболеваний.
Учитывая результаты исследований, фитоэстрогены можно применять только у отдельных женщин с легкими иди умеренно выраженными вазомоторными симптомами в ранней естественной постменопаузе. Ни один из изученных фитоэстрогенов не оказал защитного эффекта в отношении РМЖ, переломов костей и сердечнососудистых заболеваний.
Наивно полагать, что при приеме фитоэстрогенов, как любого другого активного вещества, всегда достигается только благоприятный эффект. Токсические эффекты тщательно не изучались. Поскольку фитоэстрогены часто продают в магазинах экологических продуктов и представляют как «природные» вещества и полезные пищевые добавки, они не изучаются в контролируемых исследованиях, не стандартизованы по дозе, как фармацевтические препараты, и не лицензированы для продажи в ряде стран, таких как Австралия. Важно учитывать, что женщины среднего возраста чаще всего используют альтернативные методы лечения и многие из них будут принимать продаваемые без рецептов альтернативные препараты после появления в средствах массовой информации результатов исследования WHI. В 2007 г. в Австралии опубликовали предупреждение о случаях повреждения печени при употреблении клопогона кистевидного и рекомендации врачам следить за признаками токсического поражения печени у лиц, принимающих препараты клопогона кистевидного.
Хотя теоретически фитоэстрогены должны оказывать терапевтическое действие, в настоящее время нет научных подтверждений их эффективности. Вероятно, при их применении большую роль играет эффект плацебо. Информации о безопасности фитоэстрогенов при длительном приеме нет. Если женщина хочет принимать препараты клопогона кистевидного, она должна знать об их редком побочном эффекте — повреждении печени.
В качестве альтернативы эстрогенам для лечения вазомоторных симптомов, рекомендуются некоторые негормональные препараты. К ним относятся СИОЗС, клонидин и габапентин. Однако применение этих препаратов ограничивают высокая стоимость и побочные эффекты. Они эффективны у женщин с выраженными симптомами менопаузы, которые не могут использовать эстрогены, но не служат препаратами выбора у большинства женщин.
При приеме СИОЗС число приливов уменьшалось лишь на 1 в сутки.
Кломифен чаще всего применяется гинекологами для лечения бесплодия, а тамоксифен более известен как препарат для лечения РМЖ и его профилактики у женщин с высоким риском. Однако тамоксифен повышает риск тромбоэмболий и рака эндометрия. Ралоксифен эффективен в предотвращении и лечении остеопороза у женщин (см. ниже), но также повышает риск тромбоэмболий.
Многие женщины полагают, что симптомы менопаузы обусловлены «гормональным дисбалансом» и для их устранения следует использовать не ГТ, вызывающую побочные эффекты, а «биоидентичные гормоны», которые они считают природными продуктами. «Биоидентичные гормоны» обычно выпускают в виде пастилок или кремов, которые всасываются в слизистой полости рта или кожи. В этих препаратах эстрогены часто смешивают с прогестероном, тестостероном или дегидроэпи-андростероном, либо каждый гормон может быть представлен в отдельном препарате. В Австралии дегидроэпиандростерон не одобрен для применения. Прогестерон не используется при фармацевтической ГТ, т.к. он метаболизируется в печени, поэтому его заменяют другими прогестинами.
«Биоидентичные гормоны» — маркетинговый термин, не имеющий научной и медицинской основы. Хотя этот термин предполагает, что гормоны не являются синтетическими, они выделяются из ямса или сои, а затем синтезируются так же, как большинство гормонов, но в такой же форме, как вырабатываются в организме.
«Биоидентичные гормоны» не изучаются в контролируемых исследованиях с оценкой пути введения и фармакокинетики. Они не проходят такую же регистрацию в регуляторных органах, как фармацевтические препараты, на основе системных данных по безопасности и эффективности. Очень важно, что нет оснований считать, что доза прогестина (прогестерона) в них достаточна для защиты эндометрия. В литературе нет никаких научных данных о том, что прогестерон при всасывании в слизистой полости рта оказывает защитное действие в отношении рака матки. «Биоидентичные гормоны» имеют высокую стоимость, т.к. производятся индивидуально.
Кроме того, «биоидентичные гормоны» назначают по уровню гормонов в слюне и сыворотке крови, а не как ГТ, которую в соответствии с рекомендациями назначают индивидуально с учетом симптомов менопаузы.
Следовательно, до получения научных данных о безопасности и об эффективности этих продуктов они применяться не должны.
